阿尔茨海默病是一种使人衰弱的疾病，它会慢慢剥夺人们的记忆和认知能力，影响着全世界数百万人。家族性阿尔茨海默病（FAD）是一种罕见的遗传性阿尔茨海默病，与包括APP、PSEN1和PSEN2在内的几个基因突变有关。PSEN2突变的影响仍然知之甚少-；直到现在。VIB-KU Leuven的Wim Annaert教授领导的一个研究小组揭示了PSEN2突变如何加速FAD的疾病进展。他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志上，为这种疾病遗传形式的机制提供了新的见解。
阿尔茨海默病的特征是认知功能、记忆和行为改变的逐渐丧失，大脑显示出淀粉样斑块的积聚。这些斑块是在一种叫做APP（淀粉样前体蛋白）的蛋白质被γ分泌酶复合物“切成碎片”后形成的。其中一些是β-淀粉样蛋白（Aβ）肽，它们可以聚集在一起形成有害的斑块。γ-分泌酶复合物存在于不同的变体中，包含PSEN1或PSEN2，这实际上会影响其在细胞内的位置，暗示两者之间存在微妙的功能差异。编码这些功能相关蛋白的基因突变会导致FAD，这是一种遗传性的阿尔茨海默病，通常比更常见的晚发性阿尔茨海默病发展得更早，有时症状早在30多岁或40多岁就开始出现。
尽管已知有毒的Aβ片段在FAD早期形成并导致脑损伤，但PSEN2突变加速这一过程的具体机制尚未完全了解。VIB-KU Leuven脑与疾病研究中心的Wim Annaert教授的实验室比较了PSEN2基因缺失与PSEN2基因突变形式的影响，以了解这些FAD病例中疾病的发展方式。
双刃刀
研究小组在模拟阿尔茨海默病的小鼠模型中研究了PSEN2缺失和fad相关突变的影响。PSEN2的缺失和突变PSEN2的存在都会导致大脑中淀粉样斑块的更快积累。此外，PSEN2基因缺失或突变的小鼠都表现出明显的记忆障碍。这些损伤与海马体的结构和功能变化有关，海马体是阿尔茨海默病患者主要受影响的工作记忆的关键区域。这个大脑区域对于诸如开车或走路时记住方向，或遵循多步骤指令（如烹饪食谱）等任务至关重要。
研究人员一致地观察到，缺失或受损的PSEN2损害了突触的功能，突触是脑细胞之间的连接，允许它们进行交流。突触随着时间的推移而增强的能力，一个被称为长期增强的过程，也受到了损害，这对学习和记忆产生了负面影响。
为了揭示这些损伤的起源，研究小组研究了关键脑细胞——神经元的机制。他们发现PSEN2在维持晚期内体和溶酶体内健康的细胞过程中起着关键作用，内体和溶酶体是细胞的“*处理系统”，可以分解和回收蛋白质。丢失或突变的PSEN2基因破坏了这些过程，导致APP片段的毒性积累，包括Aβ肽。因此，PSEN2基因的损伤不仅会导致更有毒的淀粉样斑块，还会导致神经细胞内的降解瓶颈，导致其他分子的再循环缺陷，包括那些负责在神经细胞之间传递信号的分子。
这对阿尔茨海默病的研究意味着什么
Wim Annaert教授强调：“我们的发现强调了PSEN2在调节脑细胞健康方面的重要性。针对PSEN2突变引起的潜在细胞功能障碍可能是治疗阿尔茨海默病的潜在途径。为了将这些见解转化为治疗方法，我们需要进一步的研究，但我们的工作表明，旨在恢复内体和溶酶体功能或使这些细胞器中的γ分泌酶活性正常化的治疗方法可以帮助减轻PSEN2突变的影响，并减缓FAD的疾病进展。”
